DEPAKOTE® comprimidos revestidos de liberação entérica 250 mg e 500 mg. Nome genérico: Divalproato de sódio.

USO ADULTO. Indicações: Mania: DEPAKOTE® (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de episódios de mania
associados com desordens bipolares.

Um episódio de mania é um período distinto da anormalidade do humor, persistentemente elevado, expansivo, ou de humor irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora
redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade. Contra-indicações: DEPAKOTE® (divalproato de sódio) não deve ser administrado a pacientes com doença hepática
ou disfunção hepática significante. Divalproato de sódio é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta medicação. Toxicologia: A toxicidade aguda do valproato foi testada em camundongos, hamsters, ratos, cobaias
coelhos, gatos e cães. As DL. orais são similares para todas as espécies de animais adultos e geralmente variaram entre 1000 e 2000 mg/Kg. Estudos de toxicidade oral subaguda de 1 a 3 meses foram realizados em ratos e de 3 meses em cães
Em cada estudo, os efeitos tóxicos relacionados às doses incluíram depressão do sistema nervoso central, decréscimo do consumo de alimentos, decréscimo do crescimento e morte. As alterações patológicas encontradas em cada estudo foram
atrofia testicular, depleção de linfócitos a partir do tecido linfóide, para doses maiores ou iguais a 400 mg/Kg em ratos e maiores ou iguais a 240mg/Kg em cães. A dose de efeito não tóxico do valproato nos estudos com ratos foi de 270 mg/Kg/dia
enquanto que no estudo com cães esta dose foi de 150 mg/Kg/dia. Estudos de toxicidade oral crónica de 6 e 18 meses foram conduzidos em ratos. Nos estudos de 6 meses em ratos machos a dose atingiu 393 mg/Kg/dia e em fêmeas a dose da
480 mg/Kg/dia, sem produzir sinais observáveis de toxicidade. A dosagem de efeitos não tóxicos de valproato, em estudos de 18 meses com ratos, foi de 175mg/Kg/dia em machos e 234 mg/Kg/dia em fêmeas. Em estudos de 6 meses, em cães
tratados com cápsulas de ácido valpróico, na dose de 300 mg/Kg/dia, foram observados depressão do sistema nervoso central, alterações testiculares e depleção de linfócitos a partir do tecido linfóide. Em estudos de 12 meses, as alterações
testiculares foram notadas tanto na dose de 173 mg/Kg/dia como na dose de 300 mg/Kg/dia e depressão do SNC também foi observada para dose de 300 mg/Kg/dia. Adose de efeito não tóxico no estudo de 6 meses foi de 173 mg/Kg/dia e no estudo
de 12 meses foi de 104 mg/Kgdia. Estudos de irritação gastrointestinal aguda em ratos, nas dosagens de 651 e 1000 mg/Kg de ácido valpróico não diluído, administrado por gavagem, produziu ulceração. Doses de 403 e 750 mg/Kg de uma solução
aquosa de valproato de sódio não foram ulcerogénicas. Precauções e advertências: Insuficiência hepática resultando em fatalidade tem ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico e seus derivados. Estes incidentes usualmente têm ocorrido
durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade séria ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controlf
de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para o aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e a intervalos freqüentes após iniciada
especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todas as instâncias, mas deverá considerar os resultados do;
cuidadosos exames físicos e história clínica intermediários. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio é administrado a pacientes com história pregressa de doença hepática. Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças
pacientes com doenças metabólicas congénitas, aqueles com doença convulsiva severa associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de
dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com as condições anteriormente mencionadas. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. Acima
deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. Não existem dados suficientes sobre a eficácia e segurança d<
divalproato de sódio para profilaxia de enxaqueca em pacientes acima de 65 anos de idade. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção
hepática tem progredido apesar da descontinuação da medicação. A freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode ser relacionada á dose. O benefício terapêutico pretendido com o uso
de altas doses deve ser avaliado em relação a possibilidade de uma grande incidéhcia de efeitos adversos. Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação plaquetária, trombocitopenia e elevação das enzimas hepáticas
recomenda-se utilização de exames iniciais e periódicos para detecção de possíveis anormalidades sangüíneas. Tem-se relatado hiperamonemia, com ou sem letargia ou coma, que pode estar presente na ausência de anormalidades das prova:
de função hepática. Caso ocorra elevação, deve-se interromper o tratamento. A medicação é eliminada parcialmente pela urina, como metabólito cetónico, o qual prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetõnicos na urina
Carcinogénese, mutagénese e fertilidade: Observou-se aumento estatisticamente signiticante de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague-Dawley que recebiam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos
relacionados com a dose, em camundongos. O significado desses achados para o homem não é conhecido no momento. Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico. O efeito dr
valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido. Uso durante a gravidez e lactação: Há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicações anticonvulsivante:
em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congénitos no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito á tnmetadiona, parametadiona, difenil-hidamoína e fenobarbital, relatos indicam ume
possível associação similar com o uso de outras medicações anticonvulsivantes. Portanto, medicações anticonvulsivantes só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais ni
tratamento de suas crises. Segundo informações da literatura médica, ácido valpróico e seus sais podem produzir efeitos teratogénicos no concepto de mulheres que recebam esta medicação durante a gestação. A incidência de defeitos no cana
neural (p.ex.: espinha bífida) no feto pode ser aumentada em gestantes que recebam ácido valpróico e seus sais durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças têm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2 % de espinhe
bífida em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico. Este risco é similar ás mulheres não epilépticas que tiveram crianças com anencetafia e espinha bífida. Outras anormalidades congénitas (defeitos crânio-faciais, mal-formações
cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, têm sido relatadas. Não existem dados suficientes para determinara incidência destas anormalidades congénitas. A alta incidéncL
de anomalias congênitas em mulheres com desordens convulsivas, tratadas com medicações antiepilépticas, não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados di
teratogenicidade da medicação em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congénitas do que terapia com valproato. Pacientes recebendo valproato poder
desenvolver anormalidades de coagulação; portanto se estiver sendo usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorados cuidadosamente. Insuficiência hepática, resultando em morte de um recém-nascido e de uri
lactente, foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em animais demonstram teratogenicidade. Estudos em ratos e em mulheres demonstram transferência placentária do medicamento. Como para toda medicação
anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos diante dos benefícios proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüénc6
dos distúrbios convulsivos não irão implicarem perigo maior para a gestante e o concepto. Uso na ama mentação: Pelo fato de valproato ser eliminado pelo leite materno e devido á inexistência de dados conclusivos sobre a ação do medicamente
em recém-nascidos, não se recomenda o aleitamento materno por pacientes sob tratamento com esta medicação. Adolescentes: A segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas er
indivíduos abaixo de 18 anos de idade. Interações medicamentosas: As medicações que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas, particularmente aquelas que elevam os níveis de 13icunil transferases, podem aumentara depuraçã~
de valproato. Por exemplo, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Então, pacientes em monoterapia geralmente terão meias-vidas maiores e concentrações mais altas que paciente
recebendo politerapia com medicações antiepilépticas. Em contraste, medicamentos que são inibidores de isoenzimas do citocromo P450 tais como antidepressivos, podem ter um pequeno efeito sobre a depuração de valproato devido á oxidaçã
mediada pelos microssomos do citocromo P450 ser uma via metabólica secundária, quando comparada á beta-oxidaçaó e e g ic~idação. Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua monitoraçao e as concentrações d
medicações concomitantes deverão ser aumentadas sempre que medicações indutoras de enzimas forem introduzidas ou retiradas. A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicações comument
prescritas ou usadas, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações estão sendo continuamente relatadas: Álcool - O divalproato de sódio pode potencializar a atividade depressora do álcool sobre
SNC.,4s idna-A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de aspirina, quando comparada como valproato, administrado como mono%rapia. Cárbamazepina (CBZ)/ carbamazepna - 10,1- epóxido (CBZ-E) - Níveis séricos d
CBZ diminuem 17 % enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45 % em co-administração de valproato e CBZ para pacientes epilépticos. Clonaze am-O uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausénci
em pacientes com história desse tipo de crises. Etossuximida - A administração de uma dose única de etossuximida 500 mg com valproato á 1600 mg/dia) a voluntários sãos, foi acompanhada por um aumento de 25 % na meia-vida d
eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15 % na sua depuração total quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Felbamato - Um decréscimo na dosagem de valproato pode ser necessário quando a terapia cor
felbamato for iniciada. Lamotrigina - A meia-vida de eliminação de lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto com valproato, portanto a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Lftio - A cc
administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg três vezes ao dia) a voluntários sãos do sexo masculino não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio. Fenobarbital-Existem evidências de que o ácido valpróic
pode causar decréscimo na depuração não renal do fenobarbital ( 50 % de aumento na meia-vida e 30 % de decréscimo na,depuração do plasma). Foi também relatado que a combinação dessas duas medicações pode produzir depressão do SNC
sem elevações significativas dos níveis plasmáticos de barbiturato ou de valproato. Este fenómeno pode resultar em uma severa depressão do SNC. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todo
os pacientes que recebam terapêutica bartbitúrica concomitante, em relação á toxicidade neurológica e a níveis séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuíras doses administradas. Fenitofna- O valproato desloca a fenito(na de sua ligaçã
com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sãos, foi associada com aumento de 60 % na fração livre de fenitoína. A depuraçã
plasmática total e o volume aparente de distribuição da fenitofna aumentou 30 % na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitofna. Se necessário
deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica. Pnmidona - É metabolizada em barbiturato e portanto os mesmos cuidados adotados para fenobarbital, deverão aqui ser observados. Varfarina - Em um estudo in vitro,
valproato aumentou a fração de varfanna não ligada até 32,6%. A relevância terapêutica deste fato é desconhecida. Testes para monitoração de coagulação deverão ser realizados, se a terapia com divalproato de sódio for instituída em paciente tomando anticoagulante. Reações adversas: Mania: A incidência dos eventos emergentes foi baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania associada a desordem bipolar. O eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram sérios o suficiente para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras devido a intolerância na foram estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbona)o de lítio. Um total de 4 % , 8 % e 11 % dos pacientes respectivamente, descontinuaram o tratamento devido ã terapia. Os seguinte efeitos colaterais tiveram incidénci acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo placebo: náuseas, sonolência, tontura, vômitos, astenia, lesões acidentais, dor abdominal, dispnéia e erupção cutánea. Os efeitos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maio que 1 % , porém não mais do que 5 % em 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados. Gerais-Dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção dor e rigidez no pescoço. Cardiovasculares-hipertensão, hiportensã< palpitação, hipotensão postural, taquicardia, anomalias vasculares, vasodilatação. Digestivas: Anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastoenterite, glossite e abscesso penodontal. Hemáticas e linfáticas - Equimoses. Desordens metabólicas nutricionais - Edema e edema periférico. Músculo-esqueléticas - Astralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares. SNC - Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia, reação catatõnica, confusão, depressão, diplopia disartria, alucinações hipertonia. Hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia tardia, anormalidades de pensamento e vertigens. Respiratórias- Dispnéia e rinite. Pele e anexos -Alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca furunculose, erupção máculo-papular e seborréia. Sentidos - Visão anormal, ambliopa, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, alterações auditivas, dor nos olhos, dor de ouvido e zumbidos. Urogenitais - Dismenorréia, disúria e incontinénci urinária. Posologia e modo de usar: Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados. Mania: A dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. A dose dev ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a dose terapêutica mais baixa que produz, o efeito clínico desejado ou a faixa de concentraçãó plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, c pacientes foram dosados para uma resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125 mcg/ml. Concentrações plasmáticas fpram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é de 60 mg/Kg/dia. Embor não existam dados de eficácia antimania específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está suioortada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratado com divalproato de sódio por mais de 3 meses. Recomendações gerais de dosagem: Pacientes idosos: Devido ao decréscimo da depuração de divalproato não ligado, a dose inicial deve ser reduzida; a dose terapêutica final deverá ser atingiu baseada na resposta clínica. Efeitos adversos relacionados a dose: Afreqüéncia de efeitos adversos pode estar relacionada à dose (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia). O benefício do aumento de efeito terapéutic com doses maiores deve ser avaliado em relação a possibilidade de um grande aumento da incidência de reações adversas. Irritação gastrointestinal: Pacientes que experimentarem irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com administração da medicação justamente com a alimentação ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um nível baixo de dose inicial. Superdosagem: Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultarem sonolénci~ bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades têm sido relatadas, no entanto os pacientes têm se recuperado a partir de níveis plasmáticos de divalproato de sódio tão altos quanto 2120 mcg/ml. Em situações de doses muito elevadas, a fraçã da medicação não ligada a proteínas é alta qhemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultarem uma significativa remoção do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese, variarão com o tempo de ingestão. Medida de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC. Devido à naloxon poder teoricamente reverter os efeitos anhepilépticos do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos. Armazenamento: Os comprimidos de DEPAKOTE® (divalproato de sódio) devem ser armazenados temperatura ambiente (temperatura inferior a 30° C), ao abrigo da luz e da umidade. Informações adicionais, consulte a bula integral do produto ou o Departamento Médico de Abbott Laboratórios do Brasil: rua Michigan. 735 São Paulo/SP. Caia Postal 21.111 CEP 04602-970.