USO ADULTO. Indicações: Mania: DEPAKOTE® (divalproato de
sódio) está indicado para o tratamento de episódios de
mania
associados com desordens bipolares.
Um episódio de mania é um período distinto da anormalidade
do humor, persistentemente elevado, expansivo, ou de humor irritável.
Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora
redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade,
pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade. Contra-indicações:
DEPAKOTE® (divalproato de sódio) não deve ser administrado
a pacientes com doença hepática
ou disfunção hepática significante. Divalproato de sódio
é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta
medicação. Toxicologia: A toxicidade aguda do valproato foi testada
em camundongos, hamsters, ratos, cobaias
coelhos, gatos e cães. As DL. orais são similares para todas as
espécies de animais adultos e geralmente variaram entre 1000 e 2000 mg/Kg.
Estudos de toxicidade oral subaguda de 1 a 3 meses foram realizados em ratos
e de 3 meses em cães
Em cada estudo, os efeitos tóxicos relacionados às doses incluíram
depressão do sistema nervoso central, decréscimo do consumo de
alimentos, decréscimo do crescimento e morte. As alterações
patológicas encontradas em cada estudo foram
atrofia testicular, depleção de linfócitos a partir do
tecido linfóide, para doses maiores ou iguais a 400 mg/Kg em ratos e
maiores ou iguais a 240mg/Kg em cães. A dose de efeito não tóxico
do valproato nos estudos com ratos foi de 270 mg/Kg/dia
enquanto que no estudo com cães esta dose foi de 150 mg/Kg/dia. Estudos
de toxicidade oral crónica de 6 e 18 meses foram conduzidos em ratos.
Nos estudos de 6 meses em ratos machos a dose atingiu 393 mg/Kg/dia e em fêmeas
a dose da
480 mg/Kg/dia, sem produzir sinais observáveis de toxicidade. A dosagem
de efeitos não tóxicos de valproato, em estudos de 18 meses com
ratos, foi de 175mg/Kg/dia em machos e 234 mg/Kg/dia em fêmeas. Em estudos
de 6 meses, em cães
tratados com cápsulas de ácido valpróico, na dose de 300
mg/Kg/dia, foram observados depressão do sistema nervoso central, alterações
testiculares e depleção de linfócitos a partir do tecido
linfóide. Em estudos de 12 meses, as alterações
testiculares foram notadas tanto na dose de 173 mg/Kg/dia como na dose de 300
mg/Kg/dia e depressão do SNC também foi observada para dose de
300 mg/Kg/dia. Adose de efeito não tóxico no estudo de 6 meses
foi de 173 mg/Kg/dia e no estudo
de 12 meses foi de 104 mg/Kgdia. Estudos de irritação gastrointestinal
aguda em ratos, nas dosagens de 651 e 1000 mg/Kg de ácido valpróico
não diluído, administrado por gavagem, produziu ulceração.
Doses de 403 e 750 mg/Kg de uma solução
aquosa de valproato de sódio não foram ulcerogénicas. Precauções
e advertências: Insuficiência hepática resultando em fatalidade
tem ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico e seus derivados.
Estes incidentes usualmente têm ocorrido
durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade séria
ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos, como
mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e vômitos. Em pacientes
com epilepsia, a perda de controlf
de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente
monitorados para o aparecimento desses sintomas. Testes de função
hepática deverão ser realizados antes do início da terapia
e a intervalos freqüentes após iniciada
especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos
não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma
vez que estes exames podem não estar anormais em todas as instâncias,
mas deverá considerar os resultados do;
cuidadosos exames físicos e história clínica intermediários.
Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio é administrado
a pacientes com história pregressa de doença hepática.
Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças
pacientes com doenças metabólicas congénitas, aqueles com
doença convulsiva severa associada a retardo mental e pacientes com doença
cerebral orgânica podem ter um risco particular. A experiência tem
demonstrado que crianças abaixo de
dois anos de idade têm um risco consideravelmente maior de desenvolver
hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com as condições
anteriormente mencionadas. Os benefícios da terapia devem ser avaliados
em relação aos riscos. Acima
deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência
de hepatotoxicidade decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes
mais velhos. Não existem dados suficientes sobre a eficácia e
segurança d<
divalproato de sódio para profilaxia de enxaqueca em pacientes acima
de 65 anos de idade. A medicação deve ser descontinuada imediatamente
na presença de disfunção hepática significativa,
suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção
hepática tem progredido apesar da descontinuação da medicação.
A freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas
aumentadas e trombocitopenia) pode ser relacionada á dose. O benefício
terapêutico pretendido com o uso
de altas doses deve ser avaliado em relação a possibilidade de
uma grande incidéhcia de efeitos adversos. Pelo fato de terem sido relatados
casos de alterações na agregação plaquetária,
trombocitopenia e elevação das enzimas hepáticas
recomenda-se utilização de exames iniciais e periódicos
para detecção de possíveis anormalidades sangüíneas.
Tem-se relatado hiperamonemia, com ou sem letargia ou coma, que pode estar presente
na ausência de anormalidades das prova:
de função hepática. Caso ocorra elevação,
deve-se interromper o tratamento. A medicação é eliminada
parcialmente pela urina, como metabólito cetónico, o qual prejudicar
a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetõnicos
na urina
Carcinogénese, mutagénese e fertilidade: Observou-se aumento estatisticamente
signiticante de fibrossarcomas subcutâneos em ratos Sprague-Dawley que
recebiam altas doses de valproato por dois anos e de adenomas pulmonares benignos
relacionados com a dose, em camundongos. O significado desses achados para o
homem não é conhecido no momento. Estudos com valproato, usando
sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico.
O efeito dr
valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática
de fertilidade em humanos não é conhecido. Uso durante a gravidez
e lactação: Há múltiplos relatos na literatura clínica,
que indicam que o uso de medicações anticonvulsivante:
em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos
congénitos no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito
á tnmetadiona, parametadiona, difenil-hidamoína e fenobarbital,
relatos indicam ume
possível associação similar com o uso de outras medicações
anticonvulsivantes. Portanto, medicações anticonvulsivantes só
devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem
claramente serem essenciais ni
tratamento de suas crises. Segundo informações da literatura médica,
ácido valpróico e seus sais podem produzir efeitos teratogénicos
no concepto de mulheres que recebam esta medicação durante a gestação.
A incidência de defeitos no cana
neural (p.ex.: espinha bífida) no feto pode ser aumentada em gestantes
que recebam ácido valpróico e seus sais durante o primeiro trimestre
da gravidez. Centros de controle de doenças têm estimado o risco
de aproximadamente 1 a 2 % de espinhe
bífida em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido
valpróico. Este risco é similar ás mulheres não
epilépticas que tiveram crianças com anencetafia e espinha bífida.
Outras anormalidades congénitas (defeitos crânio-faciais, mal-formações
cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais),
compatíveis ou incompatíveis com a vida, têm sido relatadas.
Não existem dados suficientes para determinara incidência destas
anormalidades congénitas. A alta incidéncL
de anomalias congênitas em mulheres com desordens convulsivas, tratadas
com medicações antiepilépticas, não estabelece uma
relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos
intrínsecos na obtenção adequada de dados di
teratogenicidade da medicação em humanos; fatores genéticos
ou condições próprias da epilepsia podem ser mais importantes
na contribuição de anomalias congénitas do que terapia
com valproato. Pacientes recebendo valproato poder
desenvolver anormalidades de coagulação; portanto se estiver sendo
usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão
ser monitorados cuidadosamente. Insuficiência hepática, resultando
em morte de um recém-nascido e de uri
lactente, foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez.
Estudos em animais demonstram teratogenicidade. Estudos em ratos e em mulheres
demonstram transferência placentária do medicamento. Como para
toda medicação
anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão
do medicamento em casos de gravidez, o médico deverá ponderar
os possíveis riscos diante dos benefícios proporcionados pela
medicação e avaliar se a gravidade e a freqüénc6
dos distúrbios convulsivos não irão implicarem perigo maior
para a gestante e o concepto. Uso na ama mentação: Pelo fato de
valproato ser eliminado pelo leite materno e devido á inexistência
de dados conclusivos sobre a ação do medicamente
em recém-nascidos, não se recomenda o aleitamento materno por
pacientes sob tratamento com esta medicação. Adolescentes: A segurança
e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania
aguda não foram estudadas er
indivíduos abaixo de 18 anos de idade. Interações medicamentosas:
As medicações que afetam o nível de expressão das
enzimas hepáticas, particularmente aquelas que elevam os níveis
de 13icunil transferases, podem aumentara depuraçã~
de valproato. Por exemplo, fenitoina, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona)
podem duplicar a depuração de valproato. Então, pacientes
em monoterapia geralmente terão meias-vidas maiores e concentrações
mais altas que paciente
recebendo politerapia com medicações antiepilépticas. Em
contraste, medicamentos que são inibidores de isoenzimas do citocromo
P450 tais como antidepressivos, podem ter um pequeno efeito sobre a depuração
de valproato devido á oxidaçã
mediada pelos microssomos do citocromo P450 ser uma via metabólica secundária,
quando comparada á beta-oxidaçaó e e g ic~idação.
Devido a estas alterações na depuração de valproato,
a sua monitoraçao e as concentrações d
medicações concomitantes deverão ser aumentadas sempre
que medicações indutoras de enzimas forem introduzidas ou retiradas.
A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência
de uma série de medicações comument
prescritas ou usadas, sobre a farmacocinética do valproato. A lista não
é completa, uma vez que novas interações estão sendo
continuamente relatadas: Álcool - O divalproato de sódio pode
potencializar a atividade depressora do álcool sobre
SNC.,4s idna-A fração livre de valproato aumenta quatro vezes
na presença de aspirina, quando comparada como valproato, administrado
como mono%rapia. Cárbamazepina (CBZ)/ carbamazepna - 10,1- epóxido
(CBZ-E) - Níveis séricos d
CBZ diminuem 17 % enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45 % em co-administração
de valproato e CBZ para pacientes epilépticos. Clonaze am-O uso concomitante
de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir estado de ausénci
em pacientes com história desse tipo de crises. Etossuximida - A administração
de uma dose única de etossuximida 500 mg com valproato á 1600
mg/dia) a voluntários sãos, foi acompanhada por um aumento de
25 % na meia-vida d
eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15 % na sua
depuração total quando comparado a etossuximida administrada como
monoterapia. Felbamato - Um decréscimo na dosagem de valproato pode ser
necessário quando a terapia cor
felbamato for iniciada. Lamotrigina - A meia-vida de eliminação
de lamotrigina aumentou de 26 para 70 horas quando administrada em conjunto
com valproato, portanto a dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses
casos. Lftio - A cc
administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio
(300 mg três vezes ao dia) a voluntários sãos do sexo masculino
não apresentou efeitos no estado de equilíbrio cinético
do lítio. Fenobarbital-Existem evidências de que o ácido
valpróic
pode causar decréscimo na depuração não renal do
fenobarbital ( 50 % de aumento na meia-vida e 30 % de decréscimo na,depuração
do plasma). Foi também relatado que a combinação dessas
duas medicações pode produzir depressão do SNC
sem elevações significativas dos níveis plasmáticos
de barbiturato ou de valproato. Este fenómeno pode resultar em uma severa
depressão do SNC. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação,
devem-se observar cuidadosamente todo
os pacientes que recebam terapêutica bartbitúrica concomitante,
em relação á toxicidade neurológica e a níveis
séricos de barbiturato, para, se necessário, diminuíras
doses administradas. Fenitofna- O valproato desloca a fenito(na de sua ligaçã
com a albumina plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A
co-administração de valproato (400 mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína
(250 mg), em voluntários sãos, foi associada com aumento de 60
% na fração livre de fenitoína. A depuraçã
plasmática total e o volume aparente de distribuição da
fenitofna aumentou 30 % na presença de valproato. Em pacientes com epilepsia,
têm ocorrido relatos de desencadeamento de crises com a combinação
de valproato e fenitofna. Se necessário
deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação
clínica. Pnmidona - É metabolizada em barbiturato e portanto os
mesmos cuidados adotados para fenobarbital, deverão aqui ser observados.
Varfarina - Em um estudo in vitro,
valproato aumentou a fração de varfanna não ligada até
32,6%. A relevância terapêutica deste fato é desconhecida.
Testes para monitoração de coagulação deverão
ser realizados, se a terapia com divalproato de sódio for instituída
em paciente tomando anticoagulante. Reações adversas: Mania: A
incidência dos eventos emergentes foi baseada nos dados combinados a partir
de dois estudos de divalproato de sódio controlados com placebo, em mania
associada a desordem bipolar. O eventos adversos foram usualmente leves ou moderados
na intensidade, porém algumas vezes foram sérios o suficiente
para o tratamento ser interrompido. Nos estudos clínicos, os índices
de interrupções prematuras devido a intolerância na foram
estatisticamente diferentes entre placebo, divalproato de sódio e carbona)o
de lítio. Um total de 4 % , 8 % e 11 % dos pacientes respectivamente,
descontinuaram o tratamento devido ã terapia. Os seguinte efeitos colaterais
tiveram incidénci acima de 5% ou significantemente maior do que o grupo
placebo: náuseas, sonolência, tontura, vômitos, astenia,
lesões acidentais, dor abdominal, dispnéia e erupção
cutánea. Os efeitos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência
maio que 1 % , porém não mais do que 5 % em 89 pacientes tratados
com divalproato de sódio em estudos clínicos controlados. Gerais-Dor
torácica, arrepios e febre, cistos, infecção dor e rigidez
no pescoço. Cardiovasculares-hipertensão, hiportensã<
palpitação, hipotensão postural, taquicardia, anomalias
vasculares, vasodilatação. Digestivas: Anorexia, incontinência
fecal, flatulência, gastoenterite, glossite e abscesso penodontal. Hemáticas
e linfáticas - Equimoses. Desordens metabólicas nutricionais -
Edema e edema periférico. Músculo-esqueléticas - Astralgia,
artrose, cãibras nas pernas e contrações musculares. SNC
- Sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia, reação
catatõnica, confusão, depressão, diplopia disartria, alucinações
hipertonia. Hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados, discinesia
tardia, anormalidades de pensamento e vertigens. Respiratórias- Dispnéia
e rinite. Pele e anexos -Alopécia, lupus eritematoso discóide,
pele seca furunculose, erupção máculo-papular e seborréia.
Sentidos - Visão anormal, ambliopa, conjuntivite, surdez, olhos ressecados,
alterações auditivas, dor nos olhos, dor de ouvido e zumbidos.
Urogenitais - Dismenorréia, disúria e incontinénci urinária.
Posologia e modo de usar: Os comprimidos de divalproato de sódio são
para uso oral e devem ser ingeridos inteiros sem ser mastigados. Mania: A dosagem
inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses divididas. A dose
dev ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir
a dose terapêutica mais baixa que produz, o efeito clínico desejado
ou a faixa de concentraçãó plasmática desejada.
Em estudos clínicos de mania aguda controlados com placebo, c pacientes
foram dosados para uma resposta clínica com um vale de concentração
plasmática entre 50 e 125 mcg/ml. Concentrações plasmáticas
fpram geralmente atingidas em 14 dias. A dose máxima recomendada é
de 60 mg/Kg/dia. Embor não existam dados de eficácia antimania
específicos para tratamento a longo prazo com divalproato de sódio,
a sua segurança em uso prolongado está suioortada por dados a
partir de revisão de registros de aproximadamente 360 pacientes tratado
com divalproato de sódio por mais de 3 meses. Recomendações
gerais de dosagem: Pacientes idosos: Devido ao decréscimo da depuração
de divalproato não ligado, a dose inicial deve ser reduzida; a dose terapêutica
final deverá ser atingiu baseada na resposta clínica. Efeitos
adversos relacionados a dose: Afreqüéncia de efeitos adversos pode
estar relacionada à dose (particularmente a elevação de
enzimas hepáticas e trombocitopenia). O benefício do aumento de
efeito terapéutic com doses maiores deve ser avaliado em relação
a possibilidade de um grande aumento da incidência de reações
adversas. Irritação gastrointestinal: Pacientes que experimentarem
irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com administração
da medicação justamente com a alimentação ou com
uma elevação paulatina da dose a partir de um nível baixo
de dose inicial. Superdosagem: Doses de divalproato de sódio acima do
recomendado podem resultarem sonolénci~ bloqueio cardíaco e coma
profundo. Fatalidades têm sido relatadas, no entanto os pacientes têm
se recuperado a partir de níveis plasmáticos de divalproato de
sódio tão altos quanto 2120 mcg/ml. Em situações
de doses muito elevadas, a fraçã da medicação não
ligada a proteínas é alta qhemodiálise ou hemodiálise
mais hemoperfusão podem resultarem uma significativa remoção
do medicamento. O benefício da lavagem gástrica ou emese, variarão
com o tempo de ingestão. Medida de suporte geral devem ser aplicadas,
com particular atenção para a manutenção do fluxo
urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos
depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC. Devido
à naloxon poder teoricamente reverter os efeitos anhepilépticos
do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em
pacientes epilépticos. Armazenamento: Os comprimidos de DEPAKOTE®
(divalproato de sódio) devem ser armazenados temperatura ambiente (temperatura
inferior a 30° C), ao abrigo da luz e da umidade. Informações
adicionais, consulte a bula integral do produto ou o Departamento Médico
de Abbott Laboratórios do Brasil: rua Michigan. 735 São Paulo/SP.
Caia Postal 21.111 CEP 04602-970.