Topiramato
Comprimidos
Uso adulto e pediátrico
Formas farmacêuticas e apresentações - O produto é
apresentado nas seguintes formas: Comprimidos revestidos de 25 mg: Embalagem
com 60 comprimidos. Comprimidos revestidos de 50 mg: Embalagem com 60 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 100 mg: Embalagem com 60 comprimidos.
Composição - Cada comprimido revestido de 25 mg contém: Topiramato 25 mg. Excipientes: Lactose, celulose microcristalina, amido de milho, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, opadry branco e cera de carnaúba. Cada comprimido revestido de 50 mg contém: Topiramato 50 mg. Excipientes: Lactose, celulose microcristalina, amido de milho, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, opadry amarelo-claro e cera de carnaúba. Cada comprimido revestido de 100 mg contém: Topiramato 100 mg. Excipientes: Lactose, celulose microcristalina, amido de milho, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, opadry amarelo e cera de carnaúba.
Informações técnicas
Propriedades farmacodinâmicas - O topiramato é um novo agente antiepiléptico, classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua dos neurônios foram bloqueados pelo topiramato de maneira dependente do tempo, sugerindo uma ação bloqueadora do canal de sódio, efeito este conhecido como "bloqueio de canal dependente do estado" (na verdade, os canais não são bloqueados, mas sim, a freqüência com que eles são reativados é que apresenta-se diminuída). O topiramato aumenta a freqüência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa os receptores GABAA e aumenta a capacidade do GABA de induzir o fluxo de íons cloreto para dentro dos neurônios, sugerindo que o topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório. Como o perfil antiepiléptico do topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABAA insensível à benzodiazepina. O topiramato antagoniza a capacidade do kainato ativar o subtipo kainato/AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente sobre a atividade do N-metil-D-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do topiramato são dependentes da concentração, numa faixa variando de 1 µM a 200 µM, sendo que a atividade mínima é observada numa faixa de 1 µM a 10 µM. Além disso, o topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado como o principal responsável pela atividade antiepiléptica do topiramato. Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinergista, enquanto que a combinação com a fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados, não foi verificada nenhuma correlação entre as alterações nas concentrações plasmáticas do topiramato e a sua eficácia clínica. Não foi demonstrada nenhuma evidência de tolerância no homem.
Propriedades farmacocinéticas - O topiramato é bem absorvido e de maneira rápida. Após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato em voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (Cmáx) foi de 1,5 µg/ml, obtido num período de 2 a 3 horas (tmáx). Com base na recuperação da radioatividade na urina, determinou-se que após a administração de uma dose oral de 100 mg de topiramato marcado com 14C, a absorção foi de no mínimo 81%. A biodisponibilidade do topiramato não é afetada de maneira clinicamente significativa pela ingestão de alimentos. A ligação às proteínas plasmáticas é, em geral, de 13% a 17%. Foi observada uma baixa capacidade de ligação do topiramato aos eritrócitos, saturável com concentrações plasmáticas acima de 4 µg/ml. O volume de distribuição variou de maneira inversamente proporcional à dose. O volume de distribuição aparente médio foi de 0,80 a 0,55 l/kg, para uma dose única variando de 100 a 1.200 mg. Houve diferença no volume de distribuição relacionada com o sexo, sendo os valores obtidos em mulheres cerca de 50% dos valores obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura presente nas mulheres e não apresentou conseqüências clínicas. Em voluntários sadios, o topiramato não é completamente metabolizado (aproximadamente 20%). Contudo, ele é metabolizado em até 50% nos pacientes sob tratamento antiepiléptico concomitante com conhecidos indutores de enzimas metabolizantes de drogas. No plasma, urina e fezes foram isolados, caracterizados e identificados seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glucuronidação. Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do topiramato marcado com 14C. Dois metabólitos, os quais mantiveram a maior parte da estrutura química do topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante. Em humanos, a principal via de eliminação do topiramato inalterado e seus metabólitos é através dos rins (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de topiramato marcado com 14C foi excretada inalterada na urina, num período de quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de topiramato, duas vezes ao dia, o clearance renal médio foi de aproximadamente 18 ml/min e 17 ml/min, respectivamente. Há evidências de reabsorção tubular renal do topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o topiramato foi administrado concomitantemente com a probenecida, tendo sido observado um aumento do clearance renal do topiramato. De modo geral, o clearance plasmático do topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 ml/min, após a administração oral. O topiramato apresenta baixo grau de variabilidade nas concentrações plasmáticas entre indivíduos e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do topiramato é linear, com o clearance plasmático permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional à dose, numa faixa de doses orais únicas de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal normal podem levar de 4 a 8 dias para alcançar as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a Cmáx média foi de 6,76 µg/ml. A meia-vida de eliminação plasmática, após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas. Após a administração concomitante de topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, observaram-se aumentos nas concentrações plasmáticas de topiramato, proporcionais à dose. O clearance plasmático e renal do topiramato apresentou-se diminuído em pacientes com disfunção renal (CLCR £ 60 ml/min). Em pacientes com doença renal em estágio final, o clearance plasmático apresentou-se reduzido. Como resultado, para uma mesma dose administrada, as concentrações plasmáticas de topiramato no estado de equilíbrio, em pacientes com disfunção renal, devem ser maiores do que as obtidas em pacientes com função renal normal. O topiramato é eficientemente removido do plasma através de hemodiálise. Em pacientes idosos, o clearance plasmático do topiramato permanece inalterado, na ausência de doenças renais subjacentes. O clearance plasmático do topiramato diminui em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave. A farmacocinética do topiramato é linear em crianças, assim como em adultos, com clearance independente da dose e concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio que aumentam em proporção à dose. No entanto, as crianças apresentam clearance mais alto e meia-vida de eliminação mais curta. Conseqüentemente, as concentrações plasmáticas de topiramato podem ser menores em crianças comparadas com adultos, para a mesma dose em mg/kg. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas na fase de equilíbrio.
Indicações - TOPAMAX é indicado, para adultos e crianças, como coadjuvante no tratamento de crises epilépticas parciais, com ou sem generalização subseqüente, crises associadas com a síndrome de Lennox-Gastaut e crises tonicoclônicas generalizadas.
Contra-indicações - Hipersensibilidade ao topiramato ou a qualquer componente da fórmula do produto. Não deve ser administrado durante a gravidez.
Precauções - Drogas antiepilépticas, incluindo TOPAMAX, devem ser descontinuadas gradativamente, para minimizar a possibilidade de aumento da freqüência de crises epilépticas. Nos estudos clínicos em adultos, as doses foram diminuídas em 100 mg por dia, a intervalos semanais. Em alguns pacientes, a descontinuação foi acelerada sem acarretar complicações. A principal via de eliminação do topiramato e seus metabólitos é através dos rins. A eliminação pelos rins é dependente da função renal e independe da idade. Pacientes com insuficiência renal moderada ou grave podem levar de 10 a 15 dias para atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, em comparação com o período de 4 a 8 dias, observado em pacientes com função renal normal. Em todos os pacientes, o tateamento da dose deverá ser orientado pelo resultado clínico (isto é, controle das crises, evitando efeitos colaterais), considerando-se que indivíduos sabidamente portadores de insuficiência renal poderão precisar de um tempo mais longo para alcançar o estado de equilíbrio, a cada dose. Alguns pacientes, especialmente aqueles com predisposição à nefrolitíase, estarão mais sujeitos ao aumento da possibilidade de formação de cálculo renal. Recomenda-se hidratação adequada para a redução deste risco. Fatores de risco de nefrolitíase incluem antecedentes de cálculo renal, histórico familiar de nefrolitíase e hipercalciúria. Nenhum desses fatores de risco pode antecipar com certeza a formação de cálculo durante tratamento com topiramato. Além disso, pacientes utilizando outros medicamentos associados à possibilidade de ocorrência de nefrolitíase apresentam risco maior. Função hepática diminuída: TOPAMAX deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que o clearance do topiramato pode estar reduzido neste grupo de pacientes. Suplementação nutricional: A suplementação da dieta ou o aumento da ingestão de alimentos devem ser considerados se o paciente apresentar perda de peso durante o tratamento com topiramato. Gravidez e lactação: Assim como outros medicamentos antiepilépticos, o topiramato apresentou teratogenicidade em camundongos, ratos e coelhos. Em ratos, o topiramato atravessou a barreira placentária. Não foram realizados estudos com TOPAMAX em gestantes. Entretanto, TOPAMAX deverá ser utilizado durante a gravidez somente se o benefício esperado superar o risco potencial para o feto. O topiramato é eliminado no leite de ratas. Não se sabe se a droga é eliminada no leite humano. Uma vez que muitas drogas são excretadas através do leite materno, deve-se decidir entre interromper a amamentação e iniciar/manter ou não o tratamento com a droga, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe. Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Assim como ocorre com todas as drogas antiepilépticas, TOPAMAX age sobre o sistema nervoso central, podendo produzir sonolência, tontura ou outros sintomas relacionados. Embora tais reações sejam de intensidade leve ou moderada, podem ser potencialmente perigosas para pacientes dirigindo veículos ou operando máquinas, particularmente até que se saiba qual a reação individual do paciente frente à droga.
Interações medicamentosas - Efeitos de TOPAMAX sobre outras medicações antiepilépticas: A associação de TOPAMAX com outras medicações antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valpróico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, onde a adição de TOPAMAX à fenitoína poderá resultar no aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína e também de sua ação. Tal ocorrência se deve possivelmente à inibição de uma enzima polimórfica isofórmica específica (CYP2Cmeph). Conseqüentemente, qualquer paciente submetido ao tratamento com fenitoína, que apresente sinais ou sintomas de toxicidade, deverá se submeter à monitoração dos níveis plasmáticos de fenitoína. Efeitos de outras medicações antiepilépticas sobre TOPAMAX: A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas de TOPAMAX. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com TOPAMAX poderam requerer um ajuste de dose deste último. O tateamento da dose deverá ser realizado de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valpróico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de TOPAMAX e, portanto, não exigem ajuste da dose de TOPAMAX. Os resultados destas interações estão resumidos na Tabela a seguir:
Medicações antiepilépticas co-administradas Concentrações
das medicações antiepilépticas Concentrações
de TOPAMAX®
Fenitoína « ** ¯
Carbamazepina « ¯
Ácido valpróico « «
Fenobarbital « NE
Primidona « NE
« = Sem efeito sobre as concentrações plasmáticas.
** = Concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
¯ = Diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = Não estudado.
Interação com outras medicações - Digoxina: Num estudo de dose única, a administração concomitante de TOPAMAX provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (AUC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando TOPAMAX for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, será necessária a monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina. Depressores do SNC/álcool: Recomenda-se que TOPAMAX não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas, nem com outras medicações depressoras do SNC, pois pode ocorrer um aumento da ação de TOPAMAX. Anticoncepcionais orais: Num estudo de interação com anticoncepcionais orais, utilizando um produto contendo a associação de noretindrona e etinilestradiol, TOPAMAX não afetou significativamente o clearance da noretindrona, mas o clearance plasmático do componente estrogênico aumentou significativamente. Conseqüentemente, a eficácia dos anticoncepcionais orais de baixa dosagem (por exemplo, 20 µg) poderá apresentar-se reduzida nestas circunstâncias. Portanto, pacientes sob tratamento concomitante com anticoncepcionais orais deverão relatar qualquer mudança em seus padrões menstruais. Outros: TOPAMAX poderá aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes sob uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante tratamento com TOPAMAX, tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.
Reações adversas - Pacientes adultos: Uma vez que TOPAMAX é, na maioria das vezes, administrado em associação com outros agentes antiepilépticos, não é possível determinar qual das medicações ocasionou os eventuais efeitos colaterais. Entretanto, com base em estudos clínicos controlados com placebo, nos quais houve um rápido período de tateamento da dose, pode-se estabelecer que as reações adversas mais comuns estão relacionadas principalmente com o SNC e incluíram: sonolência, tontura, nervosismo, ataxia, fadiga, distúrbios da fala, alterações do raciocínio, alterações da visão, dificuldade de memorização, confusão mental, parestesia, diplopia, anorexia, nistagmo, náusea, perda de peso, distúrbios de linguagem, distúrbios da concentração/atenção, depressão, dor abdominal, astenia e alterações do humor. Os efeitos colaterais observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico incluíram: alteração do paladar, agitação, problemas cognitivos, labilidade emocional, problemas de coordenação, marcha anormal, apatia, sintomas psicóticos, reação/comportamento agressivo, leucopenia e nefrolitíase. Casos isolados de tromboembolia foram relatados, embora uma relação causal com topiramato não tenha sido estabelecida. Pacientes pediátricos: Em estudos clínicos duplo-cegos realizados em crianças, os eventos adversos observados com maior freqüência foram: sonolência, anorexia, fadiga, nervosismo, distúrbio da personalidade, dificuldade de concentração/atenção, reação agressiva, perda de peso, marcha anormal, alterações do humor, ataxia, aumento da salivação, náusea, dificuldade de memorização, hipercinesia, tontura, distúrbios da fala e parestesia. Os eventos adversos observados com menor freqüência, mas que foram considerados relevantes do ponto de vista clínico, foram: labilidade emocional, agitação, apatia, problemas cognitivos, lentidão psicomotora, confusão, alucinação, depressão e leucopenia.
Posologia - Adultos: A dose mínima eficaz é 200 mg ao dia. Em geral, a dose total diária varia de 200 mg a 400 mg, dividida em duas tomadas. Alguns pacientes eventualmente poderão necessitar de doses de até 1.600 mg por dia, que é a dose máxima. Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma dose baixa, seguida por um tateamento da dose até que se chegue à dose adequada. O tateamento da dose deve começar com 50 mg, administrados à noite, durante uma semana. Posteriormente, a intervalos de 1 ou 2 semanas, a dose deverá ser aumentada de 50 a 100 mg e dividida em duas tomadas. O tateamento deverá ser orientado pelos resultados clínicos. Alguns pacientes poderão obter eficácia com uma dose única diária. Os comprimidos não devem ser partidos. TOPAMAX pode ser ingerido fora das refeições. Não é necessário monitorar as concentrações plasmáticas de topiramato para otimizar o tratamento com TOPAMAX. Raramente, o tratamento concomitante com fenitoína poderá exigir o ajuste de dose da fenitoína para que resultados clínicos ótimos sejam alcançados. A adição ou retirada da fenitoína e da carbamazepina do tratamento coadjuvante com TOPAMAX poderá exigir o ajuste da dose de TOPAMAX. Essas doses recomendadas se aplicam a todos os pacientes adultos, incluindo idosos, desde que não haja doença renal subjacente. Porém, nos pacientes sob tratamento com hemodiálise, há necessidade de uma dose suplementar. Como TOPAMAX é removido do plasma por hemodiálise, uma dose complementar igual a aproximadamente metade da dose diária deverá ser administrada nos dias de hemodiálise. Esta dose complementar deverá ser dividida em duas tomadas, ao início e ao término da hemodiálise. A dose suplementar poderá ser ajustada, dependendo das características do equipamento de diálise que estiver sendo utilizado. Crianças: A dose total diária de TOPAMAX recomendada para crianças é de 5 a 9 mg/kg, dividida em duas tomadas. O tateamento deve ser iniciado com 25 mg (ou menos, baseado na faixa de 1 a 3 mg/kg/dia), administrados à noite, durante a primeira semana. Posteriormente, a dose deve ser aumentada em 1 a 3 mg/kg/dia, a intervalos de 1 ou 2 semanas, até alcançar uma resposta clínica ótima. O tateamento deve ser orientado pela resposta clínica. Doses diárias de até 30 mg/kg/dia foram bem toleradas nos estudos realizados.
Superdose - Na eventualidade de ingestão aguda de dose excessiva de TOPAMAX, se a ingestão for ainda recente, o estômago deverá ser imediatamente esvaziado por lavagem ou por indução de vômito. Deverão ser tomadas as medidas de apoio adequadas, se necessário. A hemodiálise é um método eficaz para a retirada do topiramato do organismo. Entretanto, já houve casos de superdose aguda, inclusive um deles com doses maiores do que 20 g, em que a hemodiálise não foi necessária.
Atenção - Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas realizadas tenham indicado eficácia e segurança quando corretamente indicado, podem ocorrer reações adversas imprevisíveis ainda não descritas ou conhecidas. Em caso de suspeita de reação adversa, o médico responsável deve ser notificado.
Venda Sob Prescrição Médica.
Só pode ser vendido com retenção da receita.
® Marca Registrada.
Serviço de Atendimento ao Consumidor: 0800-118514.
Fabricado por: Janssen-Cilag Farmacêutica Lda. - Portugal.
Registro no M.S. 1.1236.3327.
Importado e distribuído por:
JANSSEN-CILAG Farmacêutica Ltda.
673809