Clozapina
Uso adulto
Atenção - LEPONEX pode causar agranulocitose. Seu uso deve ser
limitado a pacientes esquizofrênicos que apresentam o seguinte perfil:
sejam resistentes ou intolerantes ao tratamento farmacológico com neurolépticos
convencionais; apresentem antes do início do tratamento valores normais
de leucócitos (contagem dos glóbulos brancos maior ou igual a
3.500/mm3, contagem diferencial de leucócitos dentro dos limites da normalidade);
e nos quais se possam realizar contagem dos glóbulos brancos regularmente
e, se possível, contagem total de neutrófilos (semanalmente durante
as primeiras 18 semanas e, no mínimo mensalmente, durante o tratamento,
e até 1 mês após a completa retirada de LEPONEX). Os médicos
prescritores devem observar rigorosamente as medidas de segurança necessárias.
Em todas as consultas, o paciente que recebe LEPONEX deverá ser relembrado
de contatar imediatamente o médico se começar a desenvolver qualquer
tipo de infecção. Deve-se prestar atenção especial
a queixas de sintomas de gripe, como febre ou faringite, e a qualquer outro
sinal de infecção que possa ser indicativo de neutropenia. Em
caso de: febre, dor de garganta, feridas em região oral, anal e/ou pele
ou qualquer tipo de infecção, procure seu médico imediatamente.
Formas farmacêuticas e apresentações -Comprimidos de 25 mg: Embalagem com 20 comprimidos. Comprimidos de 100 mg: Embalagem com 30 comprimidos.
Composição - Cada comprimido de LEPONEX contém 25 mg ou 100 mg de clozapina. Excipientes: Estearato de magnésio, dióxido de silício, polivinilpirrolidona, talco, amido de milho e lactose.
Informações ao paciente - LEPONEX deve ser protegido da umidade. O prazo de validade está indicado no cartucho. Não use medicamento com prazo de validade vencido. O que é LEPONEX e para que é utilizado? LEPONEX é um medicamento indicado no tratamento de transtornos psiquiátricos em pacientes resistentes ou intolerantes aos efeitos colaterais graves de outros medicamentos usados para a mesma finalidade. LEPONEX só deve ser tomado se receitado pelo médico. O que se deve saber sobre LEPONEX? Por que os exames de sangue recomendados são necessários? Em casos raros, LEPONEX pode causar deficiência de glóbulos brancos. Por isso, é importante a realização regular de exames de sangue. Estes devem ser feitos semanalmente durante as primeiras 18 semanas de tratamento com LEPONEX e, a partir de então, pelo menos uma vez a cada quatro semanas. Além disso, você deve consultar seu médico imediatamente aos primeiros sinais de resfriado, gripe, febre, dor de garganta ou qualquer outra infecção. Ele poderá avaliar o número de glóbulos brancos e tomar as medidas necessárias. Devem ser realizados exames de sangue regularmente. Informe imediatamente ao seu médico se ocorrerem dor de garganta, febre ou infecções. Compareça para os exames de sangue, exatamente como for recomendado pelo seu médico. Quando é que LEPONEX não deve ser utilizado? LEPONEX não deve ser usado por pessoas que tenham número muito baixo de glóbulos brancos ou que tenham tido, alguma vez, doença que comprometa a formação das células sangüíneas. LEPONEX é também contra-indicado em casos de doenças graves do fígado, rins e coração ou no caso de epilepsia não controlada com medicamentos anticonvulsivantes. Pode-se tomar LEPONEX na ocorrência de outros problemas médicos? Em pacientes com doença hepática, é necessária a realização regular de exames da função hepática. É essencial que você informe ao seu médico sobre a existência de um aumento da próstata, convulsões, glaucoma (aumento da pressão intra-ocular), alergia ou qualquer outra condição médica. Durante o tratamento com LEPONEX, que precauções especiais são recomendadas? LEPONEX pode causar sonolência, especialmente no início do tratamento. Portanto, você deve evitar dirigir veículos e/ou operar máquinas, até que se tenha habituado ao medicamento e a sonolência tenha desaparecido. LEPONEX pode intensificar o efeito de álcool, medicamentos para dormir, tranqüilizantes e antialérgicos. Deve-se informar ao médico antes de se tomar qualquer outro medicamento (inclusive aqueles de venda sem prescrição médica). LEPONEX pode ser tomado durante a gravidez ou a amamentação? LEPONEX somente deve ser usado durante a gravidez se o médico o prescrever especificamente. Portanto, informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Como LEPONEX pode passar para o leite, as mães tratadas com LEPONEX não devem amamentar. Informe ao seu médico se está amamentando. Em que dose LEPONEX deve ser tomado? A dose desse medicamento é decidida pelo médico, em cada caso individualmente, de acordo com a gravidade da doença. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Para que o tratamento tenha sucesso, deve-se tomar a dose recomendada pelo médico e em hipótese alguma deve-se tomar quantidade maior ou menor do que a receitada. Se você achar que a dose está muito fraca ou muito forte, discuta o assunto com seu médico. Se você deixar de tomar uma dose de LEPONEX, tome-a logo que possível. Não tome, se faltar menos de 4 horas para a próxima dose. Tome, então, a próxima dose no horário certo, e continue com o esquema regular. Se você parar de tomar LEPONEX por mais de dois dias, não recomece o tratamento, mas contate seu médico para obter instruções sobre a dose. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Em caso de ingestão acidental de dose excessiva, contate seu médico imediatamente. Quais são os possíveis efeitos colaterais de LEPONEX? Os efeitos colaterais mais graves de LEPONEX são uma possível redução do número de glóbulos brancos, o que aumenta o risco de infecções, a ocorrência de convulsões e febre e, especialmente no começo do tratamento, a redução da pressão arterial e desmaio. Os efeitos colaterais mais freqüentes são cansaço, sonolência, tontura, produção aumentada ou diminuída de saliva, sudorese e palpitações. Outros efeitos colaterais que podem ocorrer são prisão de ventre, enjôo, aumento de peso, dificuldade visual de leitura, dificuldade de urinar ou retenção de urina e movimentos anormais. Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis. Em casos raros, LEPONEX pode produzir confusão mental, inquietação, dificuldade de deglutição, alterações cardíacas, tromboembolismo e inflamação do pâncreas. Informe imediatamente ao seu médico se ocorrer enjôo, vômitos e/ou perda do apetite. Se você estiver preocupado com alguns desses efeitos ou se você tiver outros efeitos indesejados não mencionados aqui, informe ao seu médico sobre o aparecimento das reações desagradáveis. O que mais deve ser levado em consideração? Esse medicamento foi receitado para tratar seu problema médico atual. Não deve ser dado a outra pessoa ou usado para qualquer outro problema.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Não tome remédio sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.
Informações técnicas
Farmacodinâmica - LEPONEX (clozapina) é um antipsicótico que tem demonstrado ser diferente dos demais neurolépticos. Em estudos farmacológicos experimentais, LEPONEX não induz catalepsia nem inibe o comportamento estereotipado induzido por apomorfina ou anfetamina. Apresenta apenas fraca atividade bloqueadora de dopamina em receptores D1, D2, D3 e D5, mas demonstra elevada potência em receptores D4, além de potente efeito anti-alfa-adrenérgico, anticolinérgico, anti-histamínico e inibidor da reação de alerta. Apresenta também propriedades anti-serotoninérgicas. Clinicamente, LEPONEX produz sedação rápida e acentuada e exerce potente efeito antipsicótico. É de particular interesse que este tenha sido observado em pacientes esquizofrênicos resistentes a outros tratamentos medicamentosos. Nesses pacientes, LEPONEX é eficaz no alívio tanto de sintomas esquizofrênicos positivos como negativos. Observa-se melhora clínica relevante em cerca de um terço dos pacientes nas primeiras 6 semanas de tratamento e em aproximadamente 60% dos pacientes nos quais se mantém o tratamento por até 12 meses. Além disso, tem sido descrita melhora em alguns aspectos de alterações cognitivas. Estudos epidemiológicos demonstraram também uma redução de aproximadamente sete vezes na ocorrência de suicídio e tentativas de suicídio em pacientes tratados com LEPONEX, comparados a esquizofrênicos não tratados com LEPONEX. LEPONEX é único no sentido de não produzir virtualmente nenhuma das reações extrapiramidais mais relevantes, como distonia aguda. Síndrome parkinsoniana e acatisia são raras. Ao contrário dos neurolépticos clássicos, LEPONEX produz pequena ou nenhuma elevação de prolactina, evitando, portanto, efeitos colaterais como ginecomastia, amenorréia, galactorréia e disfunções sexuais decorrentes do aumento da prolactina. Reações adversas potencialmente graves produzidas pelo tratamento com LEPONEX são a granulocitopenia e a agranulocitose, com ocorrência estimada de 3% e 0,7%, respectivamente. Em vista do risco desse efeito colateral, o uso de LEPONEX deve ser limitado a pacientes resistentes ao tratamento neuroléptico convencional (ver Indicações), nos quais se possa realizar exames hematológicos regulares (ver Advertências e precauções e Reações adversas).
Farmacocinética - A absorção de LEPONEX por via oral é de 90% a 95%; a velocidade ou extensão da absorção não é influenciada pela ingestão de alimentos. A clozapina, substância ativa de LEPONEX, sofre eliminação pré-sistêmica moderada, o que resulta em biodisponibilidade absoluta de 50% a 60%. No steady-state (estado de equilíbrio), quando administrada duas vezes ao dia, seus níveis plasmáticos máximos ocorrem, em média, em 2,1 horas (variação: 0,4 a 4,2 horas), e o volume de distribuição é de 1,6 litro/kg. A clozapina liga-se aproximadamente em 95% às proteínas plasmáticas. Sua eliminação é bifásica, com meia-vida terminal média de 12 horas (variação: de 6 a 26 horas). Após doses únicas de 75 mg, a meia-vida terminal foi de 7,9 horas, passando a 14,2 horas, quando se atingiu o steady-state (estado de equilíbrio) com doses diárias de 75 mg durante pelo menos 7 dias. Aumentos posológicos de 37,5 mg para 75 mg e 150 mg, administrados duas vezes ao dia, após atingido o estado de equilíbrio, produziram aumentos linearmente proporcionais às doses na área sob a curva (AUC) de concentração plasmática/tempo, e também nas concentrações plasmáticas máxima e mínima. A clozapina é quase completamente biotransformada antes da excreção. Dos metabólitos principais, somente o metabólito desmetilado apresenta atividade. Suas ações farmacológicas assemelham-se às da clozapina, mas são consideravelmente mais fracas e de duração mais curta. Somente traços da droga inalterada são detectados na urina e nas fezes. Aproximadamente 50% da dose administrada são excretados como metabólitos na urina e 30% nas fezes.
Dados de segurança pré-clínicos - Toxicidade aguda: Os estudos de toxicidade aguda em ratos, camundongos e cobaias revelaram valores de DL50 compreendidos entre 190 e 681 mg/kg de peso corpóreo. Em cachorros, o valor de DL50 foi aproximadamente 145 mg/kg; sinais de superdosagem consistiram em tremores musculares, comportamento agressivo e vômito. Mutagenicidade: A clozapina e/ou os metabólitos foram isentos de potencial genotóxico quando investigados em testes de mutagenicidade in vitro, para indução de mutações genéticas, aberrações cromossômicas e danos primários de DNA. Não foi observada nenhuma atividade clastogênica in vivo (testes de micronúcleo da medula óssea em camundongos). Carcinogenicidade: Em ratos "Sprague-Dawley (CD)" tratados sob uma dieta de 24 meses, as doses máximas toleradas de 35 mg/kg por dia de clozapina não demonstraram potencial carcinogênico. Da mesma forma, não se obtiveram efeitos tumorigênicos em dois estudos sob alimentação de 78 semanas em camundongos "Charles River (CD)". No primeiro estudo, administraram-se doses superiores a 64 mg/kg aos machos e acima de 75 mg/kg às fêmeas. No segundo estudo, a dosagem administrada para ambos os sexos foi de 61 mg/kg por dia. Toxicidade na reprodução: Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico da clozapina em ratos ou coelhos. A fertilidade não foi afetada em ratos machos que receberam a droga durante um período de 70 dias antes do acasalamento. Em ratazanas, a fertilidade, bem como o desenvolvimento pré e pós-natal da prole, não foram prejudicados pelo tratamento antecedente ao acasalamento. Quando os ratos foram tratados durante o período mais tardio da gravidez e na lactação, as taxas de sobrevivência dos filhotes jovens das mães tratadas com doses acima de 40 mg/kg de peso corpóreo foram diminuídas, e tais filhotes mostraram-se hiperativos. Entretanto, não há nenhum efeito persistente no desenvolvimento dos filhotes após o desmame.
Indicações - O uso de LEPONEX é indicado somente em pacientes esquizofrênicos resistentes ao tratamento, isto é, pacientes esquizofrênicos que não respondem ou são intolerantes aos demais neurolépticos. Ausência de resposta define-se como a ausência de melhora clínica satisfatória, apesar do uso de no mínimo dois neurolépticos, em doses adequadas, por um período de tempo adequado. Intolerância define-se como a impossibilidade de obtenção de melhora clínica significativa com os neurolépticos clássicos, em função da ocorrência de reações adversas neurológicas graves e intratáveis (sintomas extrapiramidais ou discinesia tardia).
Contra-indicações - Hipersensibilidade anterior à clozapina ou a outros componentes da formulação (ver Composição). Pacientes com antecedentes de granulocitopenia/agranulocitose tóxica ou idiossincrática (com exceção de granulocitopenia/agranulocitose causadas por quimioterapia prévia). Transtornos hematopoéticos. Epilepsia não-controlada. Psicoses alcoólicas e tóxicas, intoxicação por drogas, afecções comatosas. Colapso circulatório e/ou depressão do SNC de qualquer origem. Transtornos renais ou cardíacos graves (miocardite, por exemplo). Hepatopatia ativa associada a náusea, anorexia ou icterícia; hepatopatia progressiva; insuficiência hepática.
Advertências e precauções - Medidas de precauções especiais: Dada a possibilidade de ocorrer agranulocitose com o uso de LEPONEX, as seguintes medidas de precauções são imperiosas: Os fármacos que tenham reconhecidamente relevante potencial de depressão da medula óssea não devem ser utilizados concomitantemente com LEPONEX. Além disso, a associação com antipsicóticos de ação prolongada deve ser evitada, em função da impossibilidade de se remover rapidamente do organismo esses medicamentos, que podem ser mielossupressores, em situações em que isso seja necessário, como por exemplo, em caso de granulocitopenia. Os pacientes com história de transtornos primários na medula óssea podem receber o tratamento apenas se o benefício superar o risco. Esses pacientes devem ser avaliados cuidadosamente por um hematologista antes do início do tratamento com LEPONEX. Pacientes que apresentam baixa contagem de glóbulos brancos causada por neutropenia benigna étnica devem receber consideração especial e podem iniciar o tratamento com LEPONEX após o consentimento de um hematologista. Acompanhamento da contagem de leucócitos e neutrófilos: Antes de se iniciar o tratamento com LEPONEX, deve-se realizar contagem total e diferencial de leucócitos dentro de 10 dias antes do tratamento com LEPONEX, para se assegurar de que somente pacientes com número normal de leucócitos e neutrófilos recebam o medicamento (contagem de glóbulos brancos maior ou igual a 3.500/mm3 e de neutrófilos maior ou igual a 2.000/mm3). Após o início do tratamento com LEPONEX, a contagem de leucócitos e, se possível, a de neutrófilos, deve ser realizada semanalmente, durante 18 semanas. A partir de então, deve-se realizar hemograma no mínimo uma vez por mês, durante todo o tratamento, e até 1 mês após a completa retirada de LEPONEX. A cada consulta, deve-se lembrar ao paciente que ele deve procurar o médico imediatamente se tiver algum tipo de infecção, febre, faringite ou outros sintomas de gripe. Um exame hematológico diferencial deve ser realizado imediatamente, se ocorrerem quaisquer sintomas ou sinais de infecção. Contagens baixas de leucócitos e neutrófilos: Durante as primeiras 18 semanas de tratamento com LEPONEX, se houver redução na contagem de glóbulos brancos para 3.500/mm3 a 3.000/mm3 e/ou redução na contagem de neutrófilos para 2.000/mm3 a 1.500/mm3, será necessário realizar avaliações hematológicas pelo menos duas vezes por semana. Após 18 semanas de tratamento com LEPONEX, será necessário realizar avaliações hematológicas pelo menos duas vezes por semana, se a contagem de glóbulos brancos estiver entre 3.000/mm3 e 2.500/mm3 e/ou a contagem de neutrófilos estiver entre 1.500/mm3 e 1.000/mm3. Além disso, se a contagem total de leucócitos durante o tratamento com LEPONEX apresentar uma redução substancial em relação ao valor inicial, deve-se repetir a contagem total e diferencial de leucócitos. Redução substancial é definida como a diminuição, de uma só vez, em 3.000 ou mais leucócitos por mm3 na contagem total ou a redução acumulada, no período de 3 semanas, de 3.000 ou mais leucócitos por mm3. A descontinuação imediata do tratamento com LEPONEX é obrigatória durante as 18 primeiras semanas de tratamento com LEPONEX se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se a contagem de neutrófilos for inferior a 1.500/mm3 e após as 18 primeiras semanas de tratamento se a contagem de leucócitos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem de neutrófilos inferior a 1.000/mm3. Deve-se realizar, então, diariamente a contagem total e diferencial de leucócitos e o paciente deve ser observado em relação a queixas de gripe ou a quaisquer outros sintomas que possam sugerir infecção. Após a interrupção do tratamento com LEPONEX, é necessária a realização de avaliações hematológicas, até que ocorra a recuperação. Se após a suspensão do uso de LEPONEX ocorrer uma redução adicional de leucócitos totais em valores inferiores a 2.000/mm3, e uma redução de neutrófilos a menos de 1.000/mm3, o tratamento dessa condição deve ser orientado por um hematologista experiente. Se possível, o paciente deve ser encaminhado a um serviço especializado em hematologia, onde isolamento e administração de GM-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos-macrófagos) ou de G-CSF (fator estimulante de crescimento de granulócitos) podem ser indicados. Recomenda-se interromper o uso de fator de crescimento quando a contagem de neutrófilos retornar a um número superior a 1.000/mm3. Os pacientes cujos tratamentos com LEPONEX forem interrompidos em decorrência de deficiências nos glóbulos brancos (conforme descrito acima) não devem voltar a utilizar LEPONEX. Recomenda-se confirmar os valores hematológicos pela realização de 2 contagens sangüíneas, realizadas em 2 dias consecutivos; entretanto, LEPONEX deve ser descontinuado após a primeira contagem. No caso de interrupção do tratamento por motivos não-hematológicos: Os pacientes que estiveram em tratamento com LEPONEX por mais de 18 semanas e tenham interrompido o uso do medicamento por mais de 3 dias, mas menos de 4 semanas, devem realizar a contagem dos glóbulos brancos e, se possível, de neutrófilos, semanalmente, por mais 6 semanas, após a reintrodução da clozapina. Se não ocorrer anormalidade hematológica, a farmacovigilância a intervalos maiores, não superiores a 4 semanas, pode ser retomada. Se o tratamento com LEPONEX tiver sido interrompido por 4 semanas ou mais, é necessário o controle hematológico semanal nas 18 semanas seguintes ao reinício do tratamento. Outras precauções: No caso de eosinofilia (ver Reações adversas), recomenda-se que LEPONEX seja descontinuado se a contagem de eosinófilos for superior a 3.000/mm3, e o reinício do tratamento só deve ocorrer depois que a contagem de eosinófilos tenha sido reduzida a menos que 1.000/mm3. No caso de trombocitopenia (ver Reações adversas), recomenda-se que o tratamento com LEPONEX seja interrompido se a contagem de plaquetas for inferior a 50.000/mm3. Hipotensão ortostática, com ou sem síncope, pode ocorrer no tratamento com LEPONEX. Raramente (cerca de um caso em 3.000 pacientes tratados com LEPONEX) o colapso pode ser grave e acompanhado de parada respiratória ou cardíaca. Tais eventos têm maior probabilidade de ocorrer no início do tratamento, com o aumento rápido da dose; em ocasiões muito raras, eles ocorreram mesmo após a primeira dose. Portanto, os pacientes que iniciam o tratamento com LEPONEX necessitam de rigorosa supervisão médica. Taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmias, taquipnéia e sintomas de falência cardíaca podem raramente ocorrer durante o primeiro mês de tratamento e muito raramente depois disso. A ocorrência destes sinais e sintomas de que necessitam de um urgente diagnóstico de avaliação para miocardite, especialmente durante o período de titulação. Se o diagnóstico de miocardite for confirmado, o uso de LEPONEX deve ser descontinuado. Em pacientes com história de convulsão ou com transtornos cardíacos ou da função renal, a dose inicial deve ser de 12,5 mg no primeiro dia, e o aumento da dose deve ser lento e com acréscimos pequenos. (Nota: Doenças cardiovasculares ou renais graves são contra-indicações.) Os pacientes com transtornos hepáticos estáveis preexistentes podem receber LEPONEX, mas necessitam de testes da função hepática regularmente. Em pacientes que, durante tratamento com LEPONEX, apresentarem sintomas de possível disfunção hepática, como náusea, vômito ou anorexia, deve-se realizar imediatamente testes da função hepática. Se a elevação dos valores for clinicamente relevante ou se ocorrerem sintomas de icterícia, o tratamento com LEPONEX deve ser interrompido. Ele pode ser reiniciado somente quando os testes de função hepática tiverem retornado aos valores normais (ver Posologia). Em tais casos, a função hepática deve ser acompanhada cuidadosamente após a reintrodução do medicamento. LEPONEX exerce atividade anticolinérgica que pode produzir efeitos adversos sobre o organismo. Recomenda-se supervisão cuidadosa na presença de hipertrofia prostática e glaucoma de ângulo estreito. Provavelmente devido a estas propriedades anticolinérgicas, LEPONEX tem sido associado a diversos graus de redução do peristaltismo intestinal, como constipação por obstrução intestinal, fecaloma e íleo paralítico (ver Reações adversas). Em raras ocasiões estes casos têm sido fatais. Durante o tratamento com LEPONEX, os pacientes podem apresentar elevações transitórias de temperatura acima de 38°C, com incidência máxima nas três primeiras semanas de tratamento. Essa febre geralmente é considerada benigna. Ocasionalmente, pode estar associada ao aumento ou à diminuição da contagem total de leucócitos. Os pacientes com febre devem ser cuidadosamente avaliados para se excluir a possibilidade de infecção ou desenvolvimento de agranulocitose. Na ocorrência de febre alta, deve-se considerar a possibilidade de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose, tem sido relatada durante o tratamento com LEPONEX em pacientes sem história anterior de hiperglicemia. Enquanto uma relação causal para o uso de LEPONEX não foi definitivamente estabelecida, os níveis de glicose retornam ao normal na maioria dos pacientes após descontinuação do uso de LEPONEX e, em poucos casos, uma reintrodução do medicamento produziu uma recorrência da hiperglicemia. O efeito de LEPONEX no metabolismo da glicose em pacientes com diabetes mellitus não foi estudado. A possibilidade da reduzida tolerância à glicose deveria ter sido considerada em pacientes tratados com LEPONEX que desenvolveram sintomas de hiperglicemia, como a polidipsia, poliúria, polifagia ou fraqueza. Nos pacientes com hiperglicemia significativa emergente com o tratamento, a descontinuação de LEPONEX deve ser considerada. Como LEPONEX pode causar sedação e ganho de peso, aumentando conseqüentemente o risco de tromboembolismo, deve-se evitar a imobilização de pacientes em uso do medicamento. Uso em idosos: Hipotensão ortostática pode ocorrer no tratamento com LEPONEX e, neste, houve raros relatos de taquicardia, como pode ser sustentado, em pacientes usando LEPONEX. Pacientes idosos, particularmente aqueles com função cardiovascular comprometida, são possivelmente mais suscetíveis a estes efeitos. Pacientes idosos podem também ser particularmente suscetíveis aos efeitos anticolinérgicos de LEPONEX, tais como retenção urinária e constipação. Gravidez e lactação: Estudos de reprodução em animais não revelaram evidência de alteração da fertilidade ou dano ao feto causados pela clozapina. No entanto, a segurança de LEPONEX durante a gravidez não está estabelecida. Portanto, LEPONEX somente deverá ser usado na gravidez se o benefício esperado compensar claramente qualquer risco potencial. Estudos em animais sugerem que a clozapina é excretada no leite materno; assim, mulheres em tratamento com LEPONEX não devem amamentar. Efeitos na habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas: Como LEPONEX pode produzir sedação e reduzir o limiar convulsivo, atividades como dirigir veículos ou operar máquinas devem ser evitadas, especialmente nas primeiras semanas de tratamento.
Interações medicamentosas - Interações farmacodinâmicas relatadas: LEPONEX não deve ser utilizado simultaneamente com fármacos com conhecido potencial indutor de mielossupressão (ver Advertências e precauções). LEPONEX pode potencializar os efeitos centrais do álcool, de inibidores da MAO e depressores do SNC, como hipnóticos, anti-histamínicos e benzodiazepínicos. Recomenda-se cuidado especial ao se iniciar o tratamento com LEPONEX em pacientes que estejam tomando (ou tenham tomado recentemente) benzodiazepínico ou qualquer outro fármaco psicoativo, pois esses pacientes podem ter maior risco de colapso circulatório que, em raros casos, pode ser grave e acompanhado de parada cardíaca ou respiratória. Dada a possibilidade de efeitos aditivos, deve-se ter cuidado com administração simultânea de fármacos com propriedades anticolinérgicas, hipotensoras ou depressoras respiratórias. O uso concomitante de lítio ou outros fármacos psicoativos pode aumentar o risco de desenvolvimento de síndrome neuroléptica maligna (SNM). Por suas propriedades anti-alfa-adrenérgicas, LEPONEX pode reduzir o efeito hipertensor da norepinefrina ou de outros agentes predominantemente adrenérgicos e reverter o efeito pressor da epinefrina. Raros mas sérios relatos de convulsões, incluindo o início de convulsões em pacientes não-epilépticos, e casos isolados de delirium quando LEPONEX foi concomitantemente administrado com ácido valpróico, foram relatados. Estes efeitos são possivelmente devidos a interação farmacodinâmica, cujo mecanismo não foi determinado. Interações farmacocinéticas relatadas: Clozapina é um substrato para várias isoenzimas CYP450, em particular a 1A2 e a 3A4. O risco de interações metabólicas causadas por um efeito sobre uma isoforma individual está, portanto, minimizado. Entretanto, é recomendada precaução a pacientes recebendo concomitante tratamento com outras drogas tais como inibidores ou indutores destas enzimas. Com antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas e antiarrítmicos tipo IC, que se ligam ao citocromo P450 2D6, interações clinicamente irrelevantes tinham sido observadas até o momento. Administração concomitante de drogas conhecidas por induzir as enzimas citocromo P450 pode diminuir os níveis plasmáticos de clozapina. Drogas que induzem a atividade de 3A4 e com interações relatadas com clozapina incluindo, por exemplo, carbamazepina, fenitoína e rifampicina. Conhecidos indutores de 1A2 incluindo, por exemplo, omeprazol e nicotina. Em casos de suspensão do uso de nicotina, a concentração plasmática da clozapina pode ser aumentada, induzindo ao incremento dos efeitos adversos. Interações com omeprazol não tiveram relatos até o momento. Administração concomitante de drogas conhecidas por induzir as enzimas do citocromo P450 pode aumentar os níveis plasmáticos de clozapina. Drogas conhecidas por inibir a atividade da maioria das isoenzimas envolvidas no metabolismo da clozapina e com interações relatadas incluindo, por exemplo, cimetidina, eritromicina (3A4) e fluvoxamina (1A2). Potentes inibidores e CYP3A, tanto antimicóticos azólicos como inibidores de protease, potencialmente também aumentam as concentrações plasmáticas de clozapina; não foram relatadas interações até o momento. A concentração plasmática de clozapina é aumentada pelo consumo de cafeína (1A2) e reduzida aproximadamente a 50% num período de 5 dias seguidos livres de cafeína. Níveis elevados de concentrações plasmáticas de clozapina foram relatados em pacientes que a utilizaram associada a inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), como a paroxetina, a sertralina ou a fluoxetina.
Reações adversas - Hematológicas: O desenvolvimento de granulocitopenia e agranulocitose é um risco inerente ao tratamento com LEPONEX. Embora geralmente reversível com a interrupção do tratamento, a agranulocitose pode resultar em septicemia podendo ser fatal. A maioria dos casos (aproximadamente 85%) ocorre nas primeiras 18 semanas de tratamento. Como é necessária a interrupção imediata do tratamento para impedir o desenvolvimento de agranulocitose potencialmente letal, é imperioso o controle da contagem total de leucócitos (ver Advertências e precauções - Medidas de precauções especiais). Pode ocorrer eosinofilia e/ou leucocitose inexplicada, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Muito raramente LEPONEX pode causar trombocitopenia. Casos isolados de vários tipos de leucemia têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX. Entretanto, não há evidência sugestiva de uma relação causal entre a clozapina e qualquer tipo de leucemia. O índice de ocorrência relatado está dentro dos limites de incidência da doença registrados na população em geral. Sistema nervoso central: Fadiga, sonolência e sedação estão entre os efeitos colaterais mais comumente observados. Podem também ocorrer tontura e cefaléia. LEPONEX pode causar alterações do EEG, inclusive com a ocorrência de complexos ponta-onda. Reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente e pode induzir abalos mioclônicos ou convulsões generalizadas. Estes sintomas são mais prováveis de ocorrer com o aumento rápido da dose e em pacientes com epilepsia preexistente. Nesse caso, a dose deve ser reduzida e, se necessário, deve ser iniciado tratamento com anticonvulsivante. Deve-se evitar a carbamazepina, em virtude de seu potencial efeito mielossupressor, e, com os demais fármacos anticonvulsivantes, deve-se levar em conta a possibilidade de interação farmacocinética. Em casos raros, LEPONEX pode produzir confusão mental, inquietação, agitação e delirium. Podem ocorrer sintomas extrapiramidais, mas estes são mais leves e menos freqüentes que os observados durante o tratamento com neurolépticos típicos. Há relatos de rigidez, tremor e acatisia, mas distonia aguda não é comprovadamente um efeito colateral do tratamento com LEPONEX. Muito raramente, discinesia tardia tem sido relatada em pacientes em uso de LEPONEX tratados anteriormente com outros antipsicóticos e, portanto, uma relação causal não pode ser estabelecida. Pacientes com discinesia tardia induzida por outros neurolépticos melhoraram com LEPONEX. Casos de síndrome neuroléptica maligna (SNM) têm sido relatados em pacientes tratados com LEPONEX, quer em uso isolado quer associado ao lítio ou a outros psicofármacos. Sistema nervoso autônomo: Houve relatos de boca seca, visão turva e transtornos de regulação da sudorese e da temperatura. Sialorréia é um efeito colateral relativamente comum. Sistema cardiovascular: Podem ocorrer taquicardia e hipotensão postural, com ou sem síncope, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Também pode ocorrer hipertensão, embora mais raramente. Em casos raros, foi relatado colapso circulatório grave (ver Advertências e precauções e Interações medicamentosas). Podem ocorrer alterações de ECG e foram relatados casos isolados de arritmia cardíaca, pericardite e miocardite (com ou sem eosinofilia), dos quais alguns foram fatais. Portanto, em pacientes em tratamento com clozapina, com taquicardia persistente em repouso, acompanhada de arritmia, taquipnéia ou sinais e sintomas de falência cardíaca em desenvolvimento, o diagnóstico de miocardite deve ser considerado e, se confirmado, o tratamento com LEPONEX deve ser descontinuado. Raros casos de tromboembolismo foram relatados. Sistema respiratório: Em casos isolados ocorreu parada ou depressão respiratória, com ou sem colapso circulatório (ver Advertências e precauções e Interações medicamentosas). Raramente, a aspiração de alimento ingerido pode ocorrer em paciente com disfagia ou em conseqüência de dose excessiva. Sistema gastrintestinal: Podem ocorrer náusea, vômito, constipação e, muito raramente, íleo paralítico. Elevações transitórias assintomáticas das enzimas hepáticas e, raramente, hepatite e icterícia colestática poderão ocorrer. Muito raramente, tem sido relatada necrose hepática fulminante. Se ocorrer desenvolvimento de icterícia, LEPONEX deve ser descontinuado (ver Advertências e precauções). Como evento raro, o tratamento com LEPONEX pode estar associado a disfagia, uma possível causa de aspiração. Em raros casos, foi relatada pancreatite aguda. Têm sido muito raros os relatos de aumento da glândula parótida. Sistema geniturinário: Foram relatadas incontinência e retenção urinária e, em casos isolados, priapismo. Casos isolados de nefrite intersticial aguda têm sido relatados em associação ao tratamento com LEPONEX. Diversos: Pode ocorrer hipertermia benigna, especialmente nas primeiras semanas de tratamento. Há relatos isolados de reações cutâneas. Em raras ocasiões, hiperglicemia grave, às vezes induzindo à cetoacidose, foi relatada em pacientes em tratamento com LEPONEX sem histórico anterior de hiperglicemia (ver Advertências e precauções). Raramente, tem ocorrido aumento nos valores da creatinina-fosfoquinase (CPK). Em alguns pacientes em tratamento prolongado, observa-se considerável ganho de peso. Sabe-se que pode ocorrer morte inexplicada em pacientes psiquiátricos que recebem medicação antipsicótica convencional, mas também entre pacientes psiquiátricos não tratados. Há relatos isolados de morte súbita em pacientes que recebiam LEPONEX.
Posologia - A dose deve ser ajustada individualmente, utilizando-se a menor dose eficaz para cada paciente. Recomendam-se as seguintes doses em administração oral: Dose inicial: 12,5 mg (metade do comprimido de 25 mg) uma ou duas vezes no primeiro dia. A seguir, um ou dois comprimidos de 25 mg no segundo dia. Se LEPONEX for bem tolerado, pode-se aumentar a dose gradativamente, com acréscimos diários de 25 mg a 50 mg, até se atingir o nível de 300 mg/dia, em um período de 2 a 3 semanas. Posteriormente, se necessário, pode-se ainda aumentar a dose diária em acréscimos de 50 mg a 100 mg, com intervalos de 3 a 4 dias ou, preferencialmente, de uma semana. Variação da faixa terapêutica: Na maioria dos pacientes, pode-se esperar eficácia antipsicótica com 300 a 450 mg/dia, administrados em doses fracionadas. Alguns pacientes podem ser tratados com doses mais baixas e outros pacientes podem requerer doses de até 600 mg/dia. A dose diária total pode ser fracionada de forma desigual, administrando-se a parte maior à noite. Para dose de manutenção, ver adiante. Dose máxima: Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de doses mais elevadas para se obter benefício terapêutico integral, sendo, nesses casos, permissíveis aumentos cuidadosos (não superiores a 100 mg por vez), até o limite máximo de 900 mg/dia. Deve-se considerar a possibilidade do aumento de reações adversas (principalmente convulsões) com doses superiores a 450 mg/dia. Dose de manutenção: Após atingir-se efeito terapêutico máximo, muitos pacientes podem ser adequadamente mantidos com doses menores. Recomenda-se que as doses sejam então cuidadosamente reduzidas. O tratamento deve ser mantido por um período mínimo de 6 meses. Quando a dose diária total não ultrapassar 200 mg, pode-se administrá-la em dose única à noite. Interrupção do tratamento: No caso de se pretender interromper o tratamento com LEPONEX, recomenda-se a redução gradativa da dose durante um período de 1 a 2 semanas. Se for necessária a interrupção abrupta (devido à leucopenia, por exemplo), o paciente deve ser cuidadosamente observado quanto à recorrência de sintomas psicóticos e sintomas relacionados ao efeito colinérgico como cefaléia, náusea, vômito e diarréia. Reintrodução do medicamento: Os pacientes que ficarem mais de 2 dias sem tomar LEPONEX devem reiniciar o tratamento com 12,5 mg (meio comprimido de 25 mg) administrados uma ou duas vezes no primeiro dia. Se essa dose for bem tolerada, é possível efetuar acréscimos mais rápidos que os recomendados para o tratamento inicial, até se alcançar o nível terapêutico. No entanto, em qualquer paciente que tenha anteriormente apresentado parada respiratória ou cardíaca com a dose inicial (ver Advertências e precauções), mas que tenha conseguido chegar com sucesso à dose terapêutica, a reintrodução deve ser feita com extremo cuidado. Substituição de um neuroléptico anterior por LEPONEX: Quando o tratamento com LEPONEX estiver para ser iniciado em um paciente que está em tratamento com neuroléptico por via oral, recomenda-se primeiro descontinuar o outro neuroléptico, com a redução gradual da dose, durante um período aproximado de uma semana. Após o uso do neuroléptico ter sido completamente interrompido por um período mínimo de 24 horas, pode-se iniciar o tratamento com LEPONEX, como descrito anteriormente. Em geral, recomenda-se que LEPONEX não seja utilizado em associação com outros neurolépticos. Uso em crianças: Não estão estabelecidas a segurança e a eficácia em crianças. Uso em idosos: Para idosos, recomenda-se iniciar o tratamento com uma dose particularmente baixa (12,5 mg, em dose única no primeiro dia) e restringir os acréscimos subseqüentes a 25 mg/dia. Os estudos clínicos de clozapina não incluíram números suficientes de pacientes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se eles respondem ou não de maneira diferente que pacientes jovens.
Superdosagem - Em casos de superdosagem aguda intencional ou acidental com LEPONEX, nos quais exista informação sobre a evolução, o índice de mortalidade situa-se em torno de 12%. A maioria das fatalidades foi associada a insuficiência cardíaca ou a pneumonia por aspiração e ocorreu com doses superiores a 2.000 mg. Há relatos de pacientes que se recuperaram após ingerir doses superiores a 10.000 mg. Entretanto, em alguns indivíduos adultos, primariamente sem exposição prévia a LEPONEX, mesmo a ingestão de doses em torno de 400 mg produziu condições comatosas com risco de morte e, em um caso, morte. Em crianças pequenas, a ingestão de 50 mg a 200 mg resultou em profunda sedação ou coma sem êxito letal. Sinais e sintomas: Sonolência, letargia, arreflexia, coma, confusão mental, alucinações, agitação, delirium, sintomas extrapiramidais, hiper-reflexia, convulsões; sialorréia, midríase, visão turva, labilidade térmica; hipotensão, colapso, taquicardia, arritmias cardíacas; pneumonia por aspiração, dispnéia, depressão ou parada respiratória. Tratamento: Lavagem gástrica e/ou administração de carvão ativado nas primeiras 6 horas após a ingestão do medicamento (diálise peritonial e hemodiálise provavelmente não serão eficazes). Tratamento sintomático com monitorização cardíaca contínua, observação da respiração, controle do equilíbrio hidroeletrolítico e ácido-básico. O uso de epinefrina e seus derivados deve ser evitado no tratamento da hipotensão, devido à possibilidade de um efeito reverso da epinefrina. É necessária rigorosa supervisão médica durante cinco dias, pelo menos, em virtude da possibilidade de reações retardadas.
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